史莱克与菲奥纳公主和三胞胎宝贝幸福生活在一起后，他却对日复一日的平淡生活不满起来。在一次与菲奥纳公主激烈争吵后，他遇到了魔法师侏儒怪，并与其签订了“一天换一天”的魔法条约。但史莱克没想到，侏儒怪拿走的竟是他出生的那天，结果整个遥远王国变得面目全非，侏儒怪成了国王，派出无数女巫到处搜捕食人魔为奴。而若在日出之前史莱克无法获得菲奥纳公主的真爱之吻，他将彻底消失。焦急的史莱克再次初遇好朋友骡子，而靴猫剑...

　　皮卡（麦克·梅尔斯 Mike Myers 饰）刚刚降生就被双亲遗弃，幸运的是，一个虔诚的印度宗教家收养了嗷嗷待哺的皮卡，将他养大成人。长大后的皮卡受到故乡的召唤，远渡重洋回到了故乡美国，在那里，他利用自己印度教导师的身份开办了一个“诊所”，专门治疗恋爱中的疑难杂症。这种融合了宗教和精神力量的新颖治疗方式很快就为皮卡赢得了金钱和名誉，但当球队经理布拉德（杰西卡·阿尔芭 Jessica Alba ...