卡通界最高人气两大汪星人首度跨界出击，准备料理千奇百怪的神秘谜团！史酷比和神秘事件公司为了侦办最新案件，来到堪萨斯州乡下的无名小镇，意外遇上胆小狗英雄和它的老夫妻主人。没想到这个临时成军的团队马上就遇到可怕敌人，他们不仅要勇闯阴森豪宅、对抗邪恶的昆虫大军，更要放下彼此成见，才能克服难关！...

　　本片为2001年在《猫狗大战》的续集。　　故事发生在距离上一次猫咪和狗狗的大战已经过去了数年之后。来之不易的和平再一次受到威胁。这次的敌人可不是上一部中的笨蛋，它可是原猫咪间谍组织“喵”（MEOWS）的顶级特工，名为Kitty Galore。它顺利地窃取到了狗狗组织的核心机密，并且为了报复狗狗组织和人类，它设计了一个恐怖而毒辣的计划意图控制全世界！在面对这样一个迫在眉睫且前所未有的致命威胁的紧...